抗生素产业新的商业模式―销量与收益的脱钩化

 背景： 抗生素的发现和应用使得人类细菌感染疾病得到了有效的控制，但随着临床上抗生素地广泛使用，耐药菌也逐渐成为人类健康所面临严重的威胁。近年来，伴随着全球细菌感染性疾病的高发，抗生素耐药性问题遂成为国际社会所热切讨论的议题。 当前，大型制药公司鲜少保留抗生素活性药物研发项目，一者在于，针对临床上已产生耐药性的细菌种群，在技术层面上要研发出新的抗生素产品极具挑战性；再者，抗生素产品市场收益较少，制药公司缺乏经济动力。由于抗生素滥用的严重危害性，抗生素不合理使用行为已逐渐受到控制，销量同往昔不可相比，加之一直以来的低价位和疾病治疗谱狭小，使得抗生素药物相对于其它治疗领域的而言利润并不可观。 问题聚焦： 细菌长久地暴露在抗生素环境中会产生耐药性，这导致某些价廉有效的抗菌药物失去了治疗效果。细菌耐药性的发展不可能被完全预防，那么维持一个顺畅的通道，使得新的抗生素产品可以持续地推出就显得尤为重要。这就需要制药公司加大在抗生素领域的研发投入，因为抗生素产品售价较低，维持高水平销售量就成为回笼R&D投资的主要途径。而制药公司着眼于销量提升会导致抗生素过度营销，加速耐药性的发展。控制抗生素的使用是缓解耐药菌蔓延的重要手段，因此，当前抗生素产业的商业模式与耐药菌防治间出现了龃龉。针对这一主题，2013年，英国智库-皇家国际事务研究所（Chatham House，The Royal Institute of International Affairs）全球公共卫生安全中心发起了一项研究项目，该研究结果提出一种新的商业模式，以期化解抗生素研发激励与耐药菌防治之间的矛盾。 解决思路： 宗旨是既要激励制药公司从事抗生素研发，又要抑制抗生素产品的销量。当前，制药公司抗生素项目的研发回报与终端产品的销量呈正相关，新的商业模式着眼于打破这种正相关关系，建立新的激励机制，使得制药公司不再追求销量最大化。简言之，即收益与销量的脱钩化（Delinkage）。 具体方案：报告从以下六方面详细论述了新商业模式的关键点。 1.激励机制设计 抗生素产品生命周期包括三个阶段：临床前研究-1、2、3期临床试验-注册后阶段，越往后推进，研发成功的概率越高。新的激励机制应根据产品的生命周期和创新风险的动态变化有所调整，在创新者（制药公司）和购买者（政府和私人保险公司）之间合理地分配资源、风险和收益。潜在的激励机制可分为三个阶段:临床前研究阶段包括从靶标识别到1期临床试验启动，此阶段研发失败的风险较高，采用公共资金投入研发符合成本效益，亦可降低私人投资者的资金压力。 临床试验阶段包括从1、2、3期临床试验直至获得上市许可，此阶段公共部门可通过税收抵免、现金奖励和PPP协议形式予以支持。PPP模式（Public-Private-Partnership），即公私合作模式，是公共基础设施中的一种项目融资方式。制药领域内最大的PPP即创新药物计划（Innovative Medicines Intiative,IMI），该项目于2008年4月30日在布鲁塞尔公布，旨在向学术机构和小型制药公司提供资金，以攻克研发过程中的瓶颈问题。现金奖励，如经度奖（Longitude Prize）,是2014年英国政府推出的旨在激励抗生素领域创新性研发的奖项，针对细菌感染的检测悬赏1000万英镑。 注册后阶段可选择一次性支付大额奖励，或分阶段给予奖励，使制药公司不再最追求销量最大化。 2.覆盖产品范围 建立一个全球性的耐药性风险评估方案以确定激励机制应覆盖的产品面。只有当耐药性病原菌对人类健康构成了严重威胁，新的抗生素产品满足了此一临床急需时，才能获得最大范围的激励。对于不甚危急的耐药菌威胁，激励的力度相应较小。由于预测未来健康威胁具有内在的困难，评估方案应有相当灵活性。 耐药性风险评估方面有益的探索有：2013年，美国疾病防治中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）完成了一项综合性的抗菌药物耐药性风险评估方案。欧洲范围内，欧洲疾病预防和控制中心（European Centre for Disease Control and Prevention,ECDC）与欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)联合实施了一个类似的评估方案。 临床阶段和注册后激励应针对现在和将来对人类有严重威胁的耐药菌抗生素研发项目，临床前激励可针对更宽范围的抗生素新产品。总而言之，应建立一个全球层面的风险评估机制，并定期予以更新，评估过程应以数据为导向、程序透明。   3.资金筹措方式 依功能划分，这一商业模式有如下支出项：对制药企业的抗生素研发项目激励、支持低收入国家抗生素的可及性、防治耐药菌(包括监测、细菌感染预防和控制、接种疫苗、抗生素宣传和教育等)、国际秘书处或其他协调性组织的办公经费。应设定预算目标，明晰各方责任，潜在的资金来源有国内预算和全球融资途径。当重大科学议题超出一国政府能力时，国际间合作显得尤为重要，应吸取国际项目的融资经验。 各国资金的筹集应通国秘书处与区域和国际需求相协调，虽然大部分资金仍留在国家层面支配，但根据地区或全球预算计划相应支出。 4.知识产权作用 知识产权，尤其是专利，是公司投资研发的重要激励因素。新的激励机制中，对私主体研发创新的奖励主要来源于公共投入，因此，应确保抗生素对低收入人群的可及性。当抗生素新产品注册时，通过自愿的合同安排，新药申请人将获得可观奖励，与此同时，秘书处通过许可或转让的方式获得新药的知识产权。当专利权人保留知识产权时，应基于抗生素产品的生产费用确定销售价格。如果知识产权被完全转让，那么秘书处将负责新产品从制造、销售到全球审批注册全方面的事宜。 由于当前的审批程序要求新药产品至少与参比药物疗效相当，仿制药的效果不一定比原研药疗效差，因此抗生素新产品会面临后续仿制药的激烈竞争。由于抗生素药物会产生耐药性，延长数据专属权或专利权不一定能带来销量的增加。因此，延长排他权期限并非激励抗生素创新优选的方案。有所创新但终未获专利保护的抗生素产品（如发现已知产品的新用途）也应获得注册后奖励。 5.新的激励机制如何与抗生素的合理使用相协调 新的激励机制可在抑制产品销量的前提下使得制药公司增加对抗生素研发投入，其与抗生素合理使用相协调的具体措施有：抗生素销售、分配和使用情况应以公开，并建立抗生素合理使用准则；投入公共资金用以全球感染预防，包括公共健康、水源和食物清洁、接种疫苗；加大细菌感染诊断方面投资。再者，持续、深入地研究激励措施是否有导致抗生素过度营销和过度使用等不当之处。最后，当专利期届满后，监管仿制药产品的市场准入和处方行为。 6.从区域性渐次推广新的商业模式 国际社会的广泛参与是新商业模式的最终目标。前期阶段，可选择有丰富临床前和临床试验研究经历或抗生素市场庞大的国家先行实施，各国可以多种形式后续加入。在全球层面，主要内容有：建立一个能为药物监管系统薄弱的国家可接受的全球性抗生素审批程序；药品专利池组织（Medicines Patent Pool,MPP）可协调抗生素药物的知识产权许可；作为WHO抗生素耐药性全球行动计划落实措施，WHO成员应探索是否协定或WHO规则是促进抗生素滥用全球合作的最有效方式。   名词解释： 抗菌药物：指一类对病原菌具有杀灭或抑制作用的药物，主要包括抗生素和人工化学合成的抗菌药。每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，成为抗菌谱。 抗生素：指微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。   参考资料：Chatham House Report: Towards a New Global Business Model For Antibiotics-Delinking Revenues from Sales, October 2015.

责任编辑：周倩