盘点：一触即发的CRISPR专利大战

 1.CRISPR的专利蓝图

 CRISPR-Cas9基因组编辑技术是基于原核生物内源性的免疫反应。当原核生物遇到外源的核酸比如病毒基因组或者质粒的时候，一些原核生物把一部分很短的外源序列整合到自己的一个或者多个CRISPR位点，接着CRISPR位点被转录加工生成CRISPR RNAs (crRNAs)。crRNA接着会引导DNA剪切酶Cas9根据序列互补的原则剪切未来入侵的外源核酸序列。此外CRISPR-Cas9还能精确地在指定位点引入外源核酸序列，综上，CRISPR-Cas9基因组编辑技术一问世便大放异彩。 

 灵活多变的CRISPR-Cas9还被应用于体内操纵基因组，因其实用性而被"钱"景看好，却因此引发了专利大战。来自加州伯克利大学的Jennifer Doudna教授和德国亥姆霍兹医学研究中心的Emmanuelle Charpentier教授领导的合作小组最先在《科学》杂志上报道了利用CRISPR-Cas9进行基因组编辑的技术[1]。他们正在申请一项专利，包含了该项技术在不同种类细胞中的大量应用的155项声明，同时他们声称该专利的优先日期是2012年5月25号[2]。而来自麻省理工（MIT）的张锋小组也利用CRISPR-Cas9在真核生物上进行了基因组编辑[3],张峰也申请了专利，专利的优先日期是在2012年12月12号，更为重要的是，专利已经被批准发行了[4]。 

 此后，和CRISPR-Cas9相关的专利如同雨后春笋般冒了出来，仅张锋这一个团队就已经获批了8项专利，都是通过"快速通道"获批，广泛涵盖了该项技术的各种应用。有些专利更是指向某些特定应用，比如有一项专利是专门针对CRISPR-Cas9技术在治疗亨廷顿舞蹈病上的应用[5]。 

  2.挑战已有的专利 

 大量的专利给该项技术的发明者和医药界都带来了很大的挑战。第一个挑战来自于Doudna和Charpentier合作团队和张锋团队的专利之争。由于Doudna和Charpentier申请的专利中的优先日早于已经获批的张锋专利中的优先日，假设两家的专利内容有很多重合，Doudna和Charpentier可能会去美国的专利商标局去申诉并且通过所谓的"干预程序"来挑战张锋专利的合理性[6]。这样做的赌注是高昂的，如果Doudna和Charpentier赢了，那么张锋已经获批的专利会失效，尽管这样也不保证他们自己的专利能够被批准；另一方面，如果张锋赢了，他就能保住专利，同时Doudna和Charpentier却落得两手空空。 

 第二个挑战来自于当前专利的广度。迄今为止所有的相关专利都有相当大地覆盖面，如果专利局就此允许这些专利被最终执行地话，可能连最基础的科学研究都要付专利费了，一般地学术研究几乎都难逃专利侵权的法律惩罚[7]。与此同时，保护专利的法律法规几乎也杜绝了你向FDA报批相关药物的可能性[8]。因此，相关的学术研究和商业活动都会受到专利保护的掣肘。 

 最后，专利要解决自身存在合理性的问题。尤其是当一些专利声称的"原创性"内容变成"显而易见"的时候，这些专利可能就能被别人免费使用了[9]。在生物技术的范畴，一旦一些技术（比如PCR）的原理被大众知道，那么这些技术是不是就被视为显而易见的"常识"？这些问题一直存在着争议。既然CRISPR-Cas9的原理被大家熟知，那么相关的编辑基因组的应用也是不是显而易见的呢？从法律角度回答上述问题是无比困难的，然而答案却决定了这些专利官司的最终走向。 

  3.历史上的专利战 

  如何解决CRISPR-Cas9的专利纷争最后还是要落到专利代理人的头上，包括：加州伯克利大学，维也纳大学，麻省理工和Broad研究所。历史上就有一些围绕曾经的先锋技术比如重组DNA（recombinant DNA），小RNA干扰（siRNA）和聚合酶链式反应（PCR）的知识产权纷争，最后这些技术被授权并且广泛使用的故事为我们当下破解CRISPR-Cas9专利纷争提供了先例。斯坦福大学为解决recombinant DNA的专利授权问题的做法为我们后来类似的专利问题提供了一个金标准[10]。首先，作为专利代理人，斯坦福大学授权给非盈利的学术机构免费使用这项技术。然后，斯坦福开发了一个分级的专利税系统来保护小公司的权益不受倾轧。最后，斯坦福抢先咨询了很多股东意见，并且尝试了不同的授权条例，做了大量宣传工作。 

 另一个值得借鉴的例子是MIT关于siRNA技术的专利。过度严格的专利保护会严重阻碍技术的发展和传播，MIT却通过授权的方式巧妙地避开了这个问题。MIT当前允许学术界在实验室制备siRNA相关分子用于科学研究，而有条件地授给一般商业公司售卖相关药物分子的许可证，唯独给创业公司，Alnylam，独家开发siRNA相关治疗技术的权利。 

 跟PCR专利有关的授权使用也给我们一些启示。这项技术是一家商业公司发明的，如果严格地实行专利保护政策，会严重影响这项技术的推广应用。然而这个问题却很大程度上被两个孪生政策淡化解决了：适当延缓对专利侵权者的诉讼，同时将专利广泛地授权给公司和商业伙伴[12]。用这样的方法，PCR技术被广泛而又迅速地传播开来。 

 尽管以上的例子都各有不同，但是有一点共同的是：专利代理人都根据用户的不同需要选择了不同的定制方案，既维护了专利的权益同时又予以适当地授权。因此选择一个合适地策略可能会帮助CRISPR-Cas9的专利代理人规避法律冲突，获得可观地经济回报同时又能促进技术的发展。 

 4.结论 

 CRISPR-Cas9是一个非常有前景的基因编辑工具。但是这项技术能否在专利保护下依旧获得发展和应用却不是科学说了算的，而是法律和历史！ （生物谷Bioon.com）

2015（第二届）基因编辑研讨会将邀请国内顶尖专家分享基因编辑技术中如何提高导向RNA（gRNA）的特异性、如何筛选脱靶，脱靶对于研究的影响有多少以及如何改进相关系统。会议将展示CRISPR/Cas9技术的国际前沿及国内前沿，期待不同研究组在会后可以有进一步的交流与合作。

[2]. Jinek, M. et al. US Patent Application No. PCT/US2013/032589 (2013). 

[5]. Miller, J.C., Rebar, E.J. & Zhang, S.H. US Patent Application No. 2014/0336133 (2014). 

[8]. 35 USC § 271(e) (2012). 

[11]. Rojahn, S.Y. Broad Institute gets patent on revolutionary gene-editing method. MIT Technology Review. http://www.technologyreview.com/view/526726/broadinstitute-gets-patent-on-revolutionary-gene-editingmethod/ (2014). 

[12]. Fore, J. Jr., Wiechers, I.R. & Cook-Deegan, R. J. Biomed. Discov. Collab. 1, 7 (2006).

生物谷推荐英文原文报道：Law, history and lessons in the CRISPR patent conflict

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